Title	ตัวจับของโปรเจสเตอโรนหยุดยั้งการเติบโตของเซลล์มะเร็งปอดโดยการรบกวนการส่งสัญญาณของ Epidermal growth factor receptor (EGFR) : รายงานวิจัย
Author	วิโรจน์ บุญรัตนกรกิจ
Imprint	กรุงเทพฯ : คณะสหเวชศาสตร์ จุฬาลงกรณ์มหาวิทยาลัย, 2559
Connect to	http://cuir.car.chula.ac.th/handle/123456789/60367
Descript	xvi, 86 หน้า : ภาพประกอบ ; 30 ซม

ในปัจจุบันเริ่มมีหลักฐานว่า progesterone receptor (PR) มีความเกี่ยวข้องกับมะเร็งปอดชนิด NSCLC อย่างไรก็ตามยังไม่มีการศึกษาเกี่ยวกับกลไกการส่งสัญญาณของ PR กับ NSCLC โดยจากการศึกษาที่ผ่านมาพบว่า PR มี Polyproline SH3 recognition motif (PXXPXR motif หรือ PPD) ที่สามารถจับกับ SH3 domain ของ signaling molecules ได้ ผู้วิจัยจึงตั้งสมมุติฐานว่า PXXPXR motif ของ PR สามารถขัดขวางการส่งสัญญาณของ EGFR ผ่าน MAPK และ/หรือ AKT pathway ในเซลล์มะเร็งปอดได้ ซึ่งจะส่งผลให้เซลล์มะเร็งปอดมีการเจริญเติบโตลดน้อยลง โดยทำการทดสอบบทบาทของ PXXPXR motif ในด้านการเจริญเติบโตและการส่งสัญญาณในเซลล์มะเร็งปอดที่มีการแสดงออกของ PR-B และ PR-BΔSH3 (มีการกลายพันธุ์ของ PXXPXR motif) และสามารถเหนี่ยวนำให้เกิดการแสดงออกได้โดย doxycycline ในเซลล์ A549 ผลการทดลอง Western blot และ PRE reporter assay พบว่า Doxycycline สามารถชักนำให้เกิดการ transcription ของ PR-B และ PR-BΔSH3 ได้และ PR-B สามารถยับยั้งการเจริญเติบโตของเซลล์ A549 ได้ในภาวะที่ไม่มี ligand และเมื่อให้ R5020 ในเซลล์ที่มีการแสดงออกของ PR-B พบว่าอัตราการเจริญเติบโตของเซลล์ A549 ลดลงมากขึ้น และเมื่อให้ RU486 ซึ่งจะขัดขวางการทำงานของ PR และ R5020 ทำให้ไม่สามารถยับยั้งอัตราการเจริญเติบโตของเซลล์ A549 ได้ในขณะที่เมื่อให้ R5020 หรือ RU486 ในเซลล์ที่มีการแสดงออกของ PR-BΔSH3 พบว่าอัตราการเจริญเติบโตของเซลล์ A549 ไม่เปลี่ยนแปลง นอกจากนี้ PR-B สามารถยับยั้งอัตราการเจริญเติบโตของเซลล์ A549 ได้เมื่อให้ EGF ในภาวะที่ไม่มี ligand ในขณะที่ PR-BΔSH3 ไม่มีผลต่ออัตราการเจริญเติบโตของเซลล์ A549 และในการทดสอบบทบาทของ PXXPXR motif ของ PR กับการส่งสัญญาณของ EGFR ผ่าน MAPK และ AKT พบว่า PR-B สามารถยับยั้ง MAPK activation ได้ แต่ PR-BΔSH3 ไม่สามารถยับยั้ง MAPK activation ได้จากผลการวิจัยทั้งหมดสรุปได้ว่าการส่งสัญญาณแบบ extra-nuclear ของ PXXPXR motif ของ PR มีความสัมพันธ์กับ EGFR ต่ออัตราการเจริญเติบโตและการส่งสัญญาณใน NSCLC
Recent evidence suggests possible roles of progesterone receptor (PR) in non-small cell lung cancer (NSCLC). However, very little is known about functional roles of PR in NSCLC. PR contains a polyproline domain (PPD), which directly binds to the SH3 domain of signaling molecules. Since PPD-SH3 Interactions are essential for EGF signaling, we hypothesized that the presence of PR-PPD interfered with EGFRmediated signaling and cell proliferation. We examined the role of PR-PPD in cell proliferation and signaling by stably expressing PR-B or PR-B with disrupting mutations in the PPD (PRB~SH3) from a tetracycline-regulated promoter in A549 NSCLC cells. PR-B dose-dependently inhibited cell growth in the absence of ligand, and progestin (R5020) treatment further suppressed cell proliferation. Treatment with RU486 abolished PR-B and R5020 inhibition of cell proliferation. Expression of PR-B~SH3 and treatment with R5020 or RU486 had no effect on cell proliferation. In addition, PR-B but not PR-B~SH3 reduced EGF-induced A549 cell proliferation and EGFinduced activation of MAPK, in the absence of ligand. Together, our data demonstrate the significance of PR extranuclear signaling through PPD Interactions in EGF-mediated proliferation and signaling in NSCLC cells.

โรคมะเร็งปอด -- Epidermal growth factor receptor (EGFR) -- MAPK pathway -- AKT pathway -- EGFR กับการเกิดมะเร็งปอดชนิด NSCLC -- การนำ EGFR มาเป็น targeted therapy สำหรับโรคมะเร็งปอดชนิด NSCLC -- สเตียรอยด์ฮอร์โมน (Steroid hormones)

LOCATION	CALL#	STATUS
Thailand and ASEAN Information Center (6th Floor) : Chula Collection	สว 15 017374 2559	LIB USE ONLY